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器官芯片——用于評(píng)估環(huán)境毒物
- 作者: 基爾比生物科技
- 來(lái)源: 公眾號(hào)“基爾比”
- 日期 : 2024-02-11
隨著技術(shù)的巨大進(jìn)步，在環(huán)境中引入的人造有毒外來(lái)物或毒物正在積累，人們對(duì)其了解甚少。美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心(CDC)報(bào)告稱，2012年使用的化學(xué)品超過(guò)8萬(wàn)種，其中2000種化學(xué)品每年制造或進(jìn)口到美國(guó)，數(shù)量至少為100萬(wàn)磅，通常被稱為高產(chǎn)量(HPV)化學(xué)品。毒物積累、無(wú)管理的處置以及對(duì)環(huán)境的未知毒理學(xué)影響，迫切需要快速有效地評(píng)估其不可避免地進(jìn)入人體后對(duì)健康的潛在不利影響。不幸的是，大多數(shù)先前的研究都關(guān)注于確定人類暴露于HPV化學(xué)物質(zhì)，而不是解決人類生理學(xué)相關(guān)模型中了解毒理學(xué)效應(yīng)的需要。最著名的傳統(tǒng)篩選方法之一是毒性預(yù)報(bào)或ToxCast，這是美國(guó)環(huán)境保護(hù)署(EPA)采用的一種基于高通量篩選(HTS)的方法。ToxCast在體外模型中優(yōu)先考慮HPV化學(xué)物質(zhì)，其中至少有1800多種化學(xué)物質(zhì)被部分分析，然后將其數(shù)據(jù)與動(dòng)物研究結(jié)果進(jìn)行比較。然而，這種方法仍然耗時(shí)，成本高。由于體外2D模型的使用存在顯著缺陷，體外2D模型無(wú)法與人體生理學(xué)中詳細(xì)描述的復(fù)雜的體內(nèi)3D微環(huán)境相比，因此體外模型的預(yù)測(cè)能力有限。三維微環(huán)境具有良好的組織結(jié)構(gòu)，具有密切的細(xì)胞-細(xì)胞相互作用和細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)網(wǎng)絡(luò)，這對(duì)于概括人體生理學(xué)至關(guān)重要。此外，由于物種間存在明顯差異，動(dòng)物模型的毒性研究可能無(wú)法準(zhǔn)確描述人體的毒理學(xué)效應(yīng)
如圖1所示，微流控技術(shù)的最新創(chuàng)新已經(jīng)產(chǎn)生了器官芯片(OOC)平臺(tái)，該平臺(tái)將先進(jìn)的3D組織工程結(jié)構(gòu)與微流控網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合，以最大限度地減少體外2D模型的缺點(diǎn)。這種內(nèi)聚平臺(tái)使重要的生理線索，如脈管系統(tǒng)和間質(zhì)液的流動(dòng)，提高了體內(nèi)生理?xiàng)l件的模擬，為研究干細(xì)胞分化、轉(zhuǎn)移等提供了可能。此外，物種間的差異可以通過(guò)使用人類細(xì)胞來(lái)消除。此外，OOC研究人員已經(jīng)開始研究將多個(gè)OOC系統(tǒng)互連成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)(圖1)，以模擬器官間的關(guān)系，并最終物化類似人體的微生理系統(tǒng)。雖然OOC系統(tǒng)主要用于干細(xì)胞、癌癥和藥物測(cè)試，但它們也可用于環(huán)境毒理學(xué)研究。
4.環(huán)境毒理學(xué)研究未來(lái)
人造的外源物，其潛在的毒理學(xué)效應(yīng)尚未完全了解，正在使已經(jīng)被污染的環(huán)境過(guò)度飽和。由于毒物積累的速度，無(wú)管理的處置，以及未知的對(duì)環(huán)境和人類的不利影響，有一個(gè)至關(guān)重要的需要篩選環(huán)境毒物。由于物種間差異和/或缺乏生理相關(guān)的三維組織環(huán)境，動(dòng)物模型和體外模型在預(yù)測(cè)體內(nèi)反應(yīng)方面是無(wú)效的模型。這種傳統(tǒng)的篩選試驗(yàn)具有局限性，無(wú)法對(duì)人體產(chǎn)生的毒物及其代謝物進(jìn)行動(dòng)態(tài)了解。器官芯片系統(tǒng)可以概括體內(nèi)樣環(huán)境和隨后的體內(nèi)樣反應(yīng)，從而產(chǎn)生感興趣的人體器官的逼真模型，這可能為研究環(huán)境毒理學(xué)提供與人體生理學(xué)相關(guān)的模型。
芯片上器官的可行性、可調(diào)性和低維護(hù)性也使構(gòu)建多器官芯片互聯(lián)網(wǎng)絡(luò)成為可能，從而實(shí)現(xiàn)現(xiàn)實(shí)的人體芯片系統(tǒng)。這種相互連接的器官芯片網(wǎng)絡(luò)可以有效地用于毒理學(xué)研究，通過(guò)研究毒物在人體內(nèi)的代謝，集體反應(yīng)和命運(yùn)。進(jìn)一步的發(fā)展可以解決這項(xiàng)技術(shù)的挑戰(zhàn)，它為環(huán)境毒理學(xué)研究提供了高預(yù)測(cè)能力。
如圖1所示，微流控技術(shù)的最新創(chuàng)新已經(jīng)產(chǎn)生了器官芯片(OOC)平臺(tái)，該平臺(tái)將先進(jìn)的3D組織工程結(jié)構(gòu)與微流控網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合，以最大限度地減少體外2D模型的缺點(diǎn)。這種內(nèi)聚平臺(tái)使重要的生理線索，如脈管系統(tǒng)和間質(zhì)液的流動(dòng)，提高了體內(nèi)生理?xiàng)l件的模擬，為研究干細(xì)胞分化、轉(zhuǎn)移等提供了可能。此外，物種間的差異可以通過(guò)使用人類細(xì)胞來(lái)消除。此外，OOC研究人員已經(jīng)開始研究將多個(gè)OOC系統(tǒng)互連成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)(圖1)，以模擬器官間的關(guān)系，并最終物化類似人體的微生理系統(tǒng)。雖然OOC系統(tǒng)主要用于干細(xì)胞、癌癥和藥物測(cè)試，但它們也可用于環(huán)境毒理學(xué)研究。
圖1.從體外模型到多OOC系統(tǒng)的進(jìn)化
1.常規(guī)環(huán)境毒理學(xué)篩選
傳統(tǒng)的基于高通量篩選（HTS）依賴于2D培養(yǎng)細(xì)胞來(lái)評(píng)估藥物或毒物的細(xì)胞毒性，由于缺乏細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)提供的物理和體液相互作用，細(xì)胞-細(xì)胞相互作用以及天然器官的其他分子成分，其反應(yīng)與體內(nèi)獲得的反應(yīng)不同。事實(shí)上，動(dòng)物模型確實(shí)能更準(zhǔn)確地再現(xiàn)器官?gòu)?fù)雜性，但由于物種間的差異，毒理學(xué)反應(yīng)的推斷可能是模糊的，因此與人類的生理反應(yīng)無(wú)關(guān)。 而且時(shí)間、消費(fèi)、成本、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的倫理問(wèn)題也不利于其在毒理學(xué)研究中的應(yīng)用。
2.OOC技術(shù)
OOC是基于微流體的系統(tǒng)，具有先進(jìn)的3D組織工程結(jié)構(gòu)和培養(yǎng)的人類細(xì)胞，以復(fù)制感興趣的人體器官。微流控通道網(wǎng)絡(luò)的設(shè)計(jì)和制造是為了模擬器官結(jié)構(gòu)(如肝竇、腎元等)。通道表面通常用模擬ECM的層修飾，允許人類細(xì)胞在通道內(nèi)粘附、擴(kuò)散和增殖(因此需要組織工程技術(shù))。一旦OOC被構(gòu)建，流體流動(dòng)就會(huì)產(chǎn)生機(jī)械力，再現(xiàn)細(xì)胞所經(jīng)歷的體內(nèi)微環(huán)境。具體而言，器官特異性流體流動(dòng)使分子組分的梯度形成和細(xì)胞-細(xì)胞相互作用得以維持，這對(duì)于模擬人體生理反應(yīng)至關(guān)重要。先前的研究表明，整合的ECM網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生了類似于體內(nèi)的行為，如頂基極化、管腔形成、分化增強(qiáng)和適當(dāng)?shù)牡鞍踪|(zhì)表達(dá)。最后，與傳統(tǒng)的二維分析相比，OOCs具有顯著的低成本、可調(diào)性質(zhì)、可批量生產(chǎn)、低試劑消耗和廢物產(chǎn)生。圖2提供了可用的OOC技術(shù)的摘要，這些技術(shù)可用于解決有毒物質(zhì)的重大健康問(wèn)題，盡管大多數(shù)技術(shù)的設(shè)計(jì)不是為了研究有毒物質(zhì)。
圖2.現(xiàn)有OOC技術(shù)概述。子宮芯片圖[90]。肺芯片圖[90]。腫瘤芯片圖[93]。心臟芯片圖[94]、腎臟芯片圖[53*]、bbb芯片圖[92]和肝臟芯片圖[95]。
3.OOCs在環(huán)境毒理學(xué)中的應(yīng)用
OOCs是明顯優(yōu)于體外模型的平臺(tái)，可以更好地預(yù)測(cè)體內(nèi)樣反應(yīng)。雖然OOCs已大量用于藥物篩選，但目前正在進(jìn)行一些藥物毒性研究，這些研究可能適用于環(huán)境毒理學(xué)評(píng)估。此外，利用細(xì)胞球體的原始OOC系統(tǒng)仍然可以作為2D體外模型的適當(dāng)替代品，并且正在進(jìn)行藥物毒性評(píng)估測(cè)試。雖然這些初步研究已被證明用于藥物評(píng)估，但它們可能被轉(zhuǎn)化為環(huán)境毒理學(xué)。4.環(huán)境毒理學(xué)研究未來(lái)
人造的外源物，其潛在的毒理學(xué)效應(yīng)尚未完全了解，正在使已經(jīng)被污染的環(huán)境過(guò)度飽和。由于毒物積累的速度，無(wú)管理的處置，以及未知的對(duì)環(huán)境和人類的不利影響，有一個(gè)至關(guān)重要的需要篩選環(huán)境毒物。由于物種間差異和/或缺乏生理相關(guān)的三維組織環(huán)境，動(dòng)物模型和體外模型在預(yù)測(cè)體內(nèi)反應(yīng)方面是無(wú)效的模型。這種傳統(tǒng)的篩選試驗(yàn)具有局限性，無(wú)法對(duì)人體產(chǎn)生的毒物及其代謝物進(jìn)行動(dòng)態(tài)了解。器官芯片系統(tǒng)可以概括體內(nèi)樣環(huán)境和隨后的體內(nèi)樣反應(yīng)，從而產(chǎn)生感興趣的人體器官的逼真模型，這可能為研究環(huán)境毒理學(xué)提供與人體生理學(xué)相關(guān)的模型。
芯片上器官的可行性、可調(diào)性和低維護(hù)性也使構(gòu)建多器官芯片互聯(lián)網(wǎng)絡(luò)成為可能，從而實(shí)現(xiàn)現(xiàn)實(shí)的人體芯片系統(tǒng)。這種相互連接的器官芯片網(wǎng)絡(luò)可以有效地用于毒理學(xué)研究，通過(guò)研究毒物在人體內(nèi)的代謝，集體反應(yīng)和命運(yùn)。進(jìn)一步的發(fā)展可以解決這項(xiàng)技術(shù)的挑戰(zhàn)，它為環(huán)境毒理學(xué)研究提供了高預(yù)測(cè)能力。